Le christianisme, d'abord persécuté, est toléré par les édits de l'empereur Constantin. C'est à cette époque que se développe, à l'est de la ville, le quartier chrétien de Cuicul. Une église, un baptistère et des maisons pour l'évêque sont construits. L'Eglise d'Afrique se développe, mais déjà son unité est remise en question par le schisme donatiste qui atteint Cuicul. Le clergé et les fidèles s'affrontent, la dissidence religieuse est suivie par une révolte sociale, la révolte des circoncellions, paysans pauvres berbères en guerre contre la domination romaine. Donatistes et circoncellions s'unissent, faisant peser une lourde menace sur les Romains et ceux qui les soutenaient. Au début du Ve siècle, l'unité est rétablie à Cuicul par l'évêque Cresconius : l'événement est célébré par la construction d'une grande basilique à cinq nefs où le prélat sera enterré à sa mort. Mais à peine la ville se relève-t-elle de ces troubles qu'elle est occupée par les Vandales. Les Byzantins la reprennent en 553, mais la ville, partiellement ruinée, ne retrouve pas son prestige d'antan. Et les donatistes, quoique battus, poursuivent leur mouvement. Ils ne disparaîtront pratiquement qu'à l'arrivée des musulmans, à la fin du VIIe siècle de l'ère chrétienne.
