Le christianisme se répandit dans la ville au début du IIIe siècle. Les chrétiens, comme ailleurs dans l'empire, subirent des persécutions et Hippone a eu ses martyrs, entre autres saint Théogènes, premier évêque de la ville, mis à mort ainsi que trente-six autres chrétiens en janvier 259. Plus tard, alors que le christianisme est devenue la religion officielle de l'empire, Hippone sera touchée par le schisme donatiste, en révolte contre l'Eglise devenue l'alliée de l'empire et les riches propriétaires romains. La rébellion est si puissante à Hippone qu'il faudra l'intervention de saint Augustin pour rétablir l'orthodoxie. Mais c'était déjà trop tard puisque l'empire romain, miné par les invasions barbares, était sur le point de succomber. Et saint Augustin mourra, le 28 août 430, dans une ville assiégée par les Vandales. Quelques mois plus tard, la ville fera sa reddition. Genseric en fera sa capitale, jusqu'à la prise de Carthage en 439. La domination des Vandales prend fin en 533 quand les armées byzantines, conduites par Bélisaire, les chasseront. Mais la reconquête ne rétablira ni à Hippone ni dans le reste de l'Afrique la puissance romaine.
