Par Pr Kamel Sanhadji(*) «Dans la vie, on ne fait pas ce que l'ont veut, mais on est responsable de ce que l'on est.» Jean-Paul Sartre (1905-1980), écrivain, philosophe, romancier Une immunité anti-Covid-19 qui n'a pas tout à fait trouvé sa place ! La question à laquelle chacun voudrait avoir la réponse : comment va se terminer l'épidémie de Covid-19, qui a déjà touché plus de 2 millions de personnes dans le monde ? Une chose est sûre : le virus du Sras-Cov-2 ne disparaîtra jamais définitivement. Pourquoi ? La règle : «Les virus transmis par l'animal ne peuvent être éradiqués, car leur réservoir persiste. Les seuls à pouvoir être éradiqués sont les virus dont l'Homme est le seul réservoir, comme celui de la variole, la rougeole ou la polio.» Ce qui est rarement le cas, puisque 75% des maladies émergentes décrites chez l'Homme sont d'origine animale. Alors, en cas d'infection par le nouveau coronavirus et en l'absence de tout traitement, le système immunitaire est le seul et meilleur moyen salvateur dans l'état actuel de la situation. Le doute et l'incertitude planaient concernant la réponse immunitaire des patients guéris du Covid-19. Des études antérieures et des cas suspects faisaient planer l'incertitude et le doute quant à une réponse immunitaire contre l'infection à Sras-CoV-2. En effet, divers cas de ce qui semblait être une deuxième infection (même si d'autres hypothèses étaient envisageables) ont été rapportés de part le monde. Avant de rapporter la situation concernant les réactions de défenses immunitaires contre le virus Sras-CoV-2 causant le Covid-19, il serait utile de redéfinir les acteurs du système immunitaire et les principes de son fonctionnement. Fonctionnement du système immunitaire L'immunité désigne la capacité de l'organisme à se défendre contre des substances étrangères, comme des agents infectieux. Elle se manifeste grâce à la réaction immunitaire. L'organisme possède une immunité naturelle (immunité innée) et une immunité acquise. Immunité naturelle L'immunité naturelle n'est pas spécifique d'un agent infectieux et ne devient pas plus efficace quand l'organisme est confronté plusieurs fois au même agent. Cette immunité fait intervenir : les barrières naturelles (peau, muqueuses que rencontre un agent infectieux avant d'entrer dans l'organisme) ; les molécules du complément ; des cellules (macrophages, cellules NK). Immunité acquise ou adaptative (immunité cellulaire et immunité humorale) L'immunité acquise, contrairement à l'immunité innée, est spécifique de l'agent qui l'a induite dans le passé. L'organisme répond à chaque fois qu'il rencontre à nouveau cet agent. La deuxième réponse immunitaire à l'agent est généralement plus rapide et de niveau supérieur à la première. L'immunité acquise se caractérise donc par une mémoire immunitaire et une spécificité. La vaccination repose sur le principe de cette mémoire immunitaire («piqûre de rappel»). De la même façon, le fait d'avoir déjà contracté une maladie comme la varicelle immunise l'individu grâce à l'immunité acquise. L'immunité acquise fonctionne selon deux modalités : l'immunité à médiation cellulaire, ou immunité cellulaire, qui utilise les lymphocytes T ; l'immunité à médiation humorale, ou immunité humorale, qui utilise des molécules solubles, les anticorps (immunoglobulines), produits par les lymphocytes B. Elle débute, d'abord, par une production d'anticorps de classe IgM (réponse primaire mais fugace), ensuite, suivie d'une production d'anticorps de classe IgG (réponse secondaire mais durable). La majorité des patients ont une protection après infection par le Sras-CoV-2 Même s'il est encore tôt pour connaître le niveau d'immunité collective des populations, une récente étude publiée dans la revue Immunity rapporte des résultats rassurants concernant la réponse immunitaire humorale et cellulaire. Ces observations pourront être utilisées afin d'évaluer des pistes pour un éventuel vaccin. Cette récente étude a comparé les différentes réponses immunitaires grâce à des analyses d'échantillons sanguins effectuées chez différentes personnes : récemment guéries, guéries depuis quelques semaines ou jamais infectées par le Sras. Les résultats sont plutôt rassurants. En effet, la majorité des anciens infectés ont développé des anticorps spécifiques au Sras-CoV-2, notamment des anticorps anti-protéine S (spicule ou spike en anglais), l'une des fameuses protéines qui permet au virus d'infecter nos cellules. En revanche, trop peu d'anticorps dirigés vers d'autres composants du virus ont été produits. Les scientifiques ont aussi mis en lumière chez la majorité des patients une forte réponse immunitaire cellulaire via les lymphocytes T et ils notent une corrélation importante entre cette réponse et le développement d'anticorps neutralisants. La présence accrue de cellules «Natural Killer» (NK) et de médiateurs de l'immunité innée a également était observée. Cette réponse immunitaire semble pouvoir agir sur l'ensemble des protéines virales du Sras-CoV-2, contrairement aux anticorps produits qui sont souvent spécifiques à une seule protéine. Grâce à ces divers mécanismes de défense, une nouvelle infection au Sras-CoV-2 semble peu probable tant qu'ils sont présents. Ces recherches ouvrent des pistes pour une meilleure compréhension des réponses immunitaires. En effet, ces travaux fournissent une base pour une analyse plus approfondie de l'immunité protectrice contre le Sras-CoV-2 et la compréhension de la pathogenèse du Covid-19, en particulier dans les cas graves. Ces recherches auront également des implications dans le développement d'un vaccin efficace contre l'infection par le Sras-CoV-2. En effet, grâce à ces travaux de recherche, on en sait un peu plus sur l'immunité après infection au Sras-CoV-2 et la façon dont les différents remparts de l'immunité réagissent à l'infection. L'ensemble des études sur l'immunité acquise naturellement donne des pistes pour d'éventuels vaccins. Se concentrer sur la protéine S a déjà donné de bons résultats chez la souris. Ainsi, on pourrait imaginer un vaccin cherchant à activer la réponse antivirale des lymphocytes T (T «tueurs» ou T «cytotoxiques»), associé à une protection plus large et corrélée à un taux d'anticorps neutralisants supérieurs. La recherche sur les vaccins est en cours et s'accélère grandement dans le monde, même s'il faut du temps pour les tester et les produire. «Flambée inflammatoire», traitements anti-cytokines, greffes de cellules souches Une large majorité des personnes infectées par le nouveau coronavirus développe une forme légère de Covid-19. Cependant, parmi les patients jusqu'ici dépistés, 15% nécessitent d'être hospitalisés et 5% devront être admis en réanimation pour une forme sévère. Pour améliorer le pronostic de ces malades, il est indispensable de comprendre s'ils présentent des spécificités. Hormis les éventuelles pathologies associées qui compliquent leur situation clinique (excluant les causes de co-morbidité et âge avancé), le système de défense de leur organisme semble aussi impliqué. En effet, une semaine environ après le début des symptômes, l'aggravation de l'état respiratoire observée chez certains n'est pas uniquement liée au virus : elle est aussi associée à une réponse immunitaire exagérée. Cette réponse immunitaire développée excessivement chez ces patients sévèrement touchés par le Covid-19 est associée à une réaction inflammatoire cataclysmique. Certes, l'inflammation est de tout temps une réaction tout à fait normale. Elle est l'un des premiers remparts des défenses immunitaires après les barrières physiques telles que la peau. La réaction inflammatoire devance, souvent, la réponse immunitaire spécifique (faisant intervenir une production spécifique d'anticorps et de lymphocytes T «tueurs») de l'agent infectieux. L'inflammation, quant à elle, fait intervenir d'autres catégories de globules blancs comme les monocytes/macrophages, les polynucléaires, les cellules NK et les cellules dendritiques. Toutes ces cellules des premières défenses agissent, d'une part, en phagocytant le germe infectieux et, d'autre part, en produisant d'une façon régulée toute une variété de facteurs ou médiateurs cellulaires solubles (cytokines) qui exercent des effets soient amplificateurs soient suppresseurs des réponses immunitaires. Généralement, la réponse inflammatoire est non spécifique du germe intrusif mais «prépare» le terrain à la mise en place de la réponse immunitaire, spécifique et adaptée, qui prend la suite en mettant le germe hors d'état de nuire (production d'anticorps et de lymphocytes T tueurs) tout en gardant l'intrus en mémoire en cas d'un retour du même agent infectieux de nouveau. C'est ainsi que la réponse immunitaire fonctionne et ceci pour toute infection. En ce qui concerne le Covid-19, les défenses immunitaires se déploient de la même manière contre l'agent causal, le virus Sras-Cov-2. Néanmoins et dans certains cas, la première étape des défenses de type inflammatoires produit de façon non régulée des niveaux élevés de cytokines inflammatoires (on parle d'«orage de cytokines»). Dans le cas de Covid-19, cet orage cytokinique concerne une production excessive de certains médiateurs de l'inflammation (cytokines), dont les interleukines 6 et 1 (IL-6 et IL-1). D'autres marqueurs de la réponse aux infections, comme les interférons (IFN), semblent en revanche fortement diminués dans les formes graves. Par ailleurs, le virus peut être détecté dans les cellules du sang, alors que ce n'est pas le cas chez les patients qui souffrent de formes légères, suggérant un mauvais contrôle de l'infection. Ce phénomène hyper-inflammatoire dit aussi «tempête de cytokines» semble jouer un rôle-clé dans les cas graves de Covid-19 et laisse pour l'heure la médecine relativement démunie. Fièvre, fatigue, toux sèche : quatre fois sur cinq, le nouveau coronavirus Sras-CoV-2 provoque des signes bénins ou modérés. Mais à cela s'ajoute souvent une gêne respiratoire qui peut déboucher sur un syndrome respiratoire aigu sévère. C'est le cas pour environ une personne sur cinq ou sur six qui nécessite une hospitalisation pour s'en sortir. Difficultés à respirer, impression d'avoir les poumons dans un étau, lèvres ou visages qui commencent à bleuir sont des signaux d'alerte qui doivent amener à une consultation urgente. Une aggravation arrive brutalement au 7e jour. En effet, une majorité des malades hospitalisés présente une pneumonie sévère avec atteinte bilatérale qui est la signature de la forme grave de la maladie. Dans cette situation de «tempête cytokinique», on observe un emballement de ce système qui débouche sur une réaction hyper-inflammatoire détruisant le tissu alvéolaire pouvant devenir létale. Il est temps de mettre en place des traitements anti-inflammatoires de type anti-cytokines (anti-IL6, anti-IL1, anti-TNF…) pour « éteindre » la tempête de cytokines. Aussi, une neutralisation du virus Sras-Cov-2 en utilisant une sérothérapie passive à base d'anticorps récupérés chez les malades guéris. Ce calendrier garde une grande part de mystère et de variabilité, mais débouche régulièrement sur un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). Cette situation où les poumons ne fournissent pas assez d'oxygène aux organes vitaux nécessite une ventilation artificielle avec l'utilisation de respirateur. Quant aux traitements anti-cytokines, certains sont disponibles tels que l'IL1-ra (antagoniste du récepteur de l'IL1), l'anti-TNF, l'IL10 (cytokine mais anti-cytokines de type Th1), les anticorps monoclonaux anti-cytokines, certains anti-inflammatoires s'opposant à la synthèse de quelques cytokines. La greffe de cellules souches est une possibilité adaptée dans la régénération et la réparation du tissu alvéolaire détruit par «l'orage de cytokines» exagérément produit lors du Covid-19 pour les personnes en situation grave du syndrome de détresse respiratoire aiguë. A ce propos, des essais cliniques sont en cours, en France et en Chine, utilisant des cellules souches de sang de cordon placentaire. Sérothérapie passive ou mieux encore, des anticorps monoclonaux C'est à partir de prélèvements de sang, issus de patients en rémission du Covid-19 et transmis par les équipes hospitalières à des chercheurs, que vont être sélectionnés les patients qui ont produit des anticorps anti-Sras-Cov-2 de très grande qualité, c'est-à-dire possédant un pouvoir neutralisant même à très faibles doses. Ils en isoleront les lymphocytes B, mémoires spécifiques du virus, en «capturant» ceux qui se fixent à une protéine de surface du Sras-CoV-2, la protéine S (spike). Une fois qu'ils auront réussi à identifier les meilleurs anticorps neutralisants et les lymphocytes B qui les synthétisent, les chercheurs pourront en produire à l'identique et en grande quantité. Il s'agira alors d'anticorps monoclonaux dits «recombinants», c'est-à-dire générés par des cellules humaines en culture dans lesquelles les chercheurs auront introduit les séquences d'ADN codant pour ces anticorps, issues des lymphocytes B des patients. Les anticorps ainsi produits seront ensuite testés comme traitement potentiel. A ce propos, l'industrie en a produit une centaine d'anticorps monoclonaux qui sont déjà disponibles sur le marché dans d'autres indications (anti-rejet de greffe, thérapies ciblées contre les cancers). En l'absence de vaccin, ces anticorps pourraient même avoir une action prophylactique car on sait désormais les modifier pour leur permettre de circuler pendant plusieurs mois dans le sang. Les données actuelles sur l'immunité anti-Covid-19 La propagation virale du Sras-CoV-2 dans l'organisme est encore mal connue. On ne sait pas encore précisément à partir de quel moment une personne ayant été exposée au virus devient infectieuse, ni pendant combien de temps elle le restera. Le caractère infectieux du virus détecté par le test RT-PCR fait aujourd'hui débat (car le virus est encore difficile à cultiver dans le laboratoire). Dans la mesure où le Sras-CoV-2 a émergé il y a près de cinq mois, les chercheurs n'ont pas encore assez de recul pour apprécier la réponse immunitaire des patients infectés. Afin de s'assurer d'une immunité protectrice et pérenne, il conviendrait de savoir si les anticorps sont protecteurs et de suivre pendant quelques mois les patients infectés pour s'assurer de la persistance de ces anticorps. Une des questions posées est l'efficacité de la réponse immunitaire en fonction du tableau clinique. Il n'y a pas de données pour les patients asymptomatiques. Il est possible que les formes mineures ou bénignes de la maladie, notamment uniquement associées à des signes ORL, ne s'accompagnent pas toujours d'une immunité après guérison. Cela pourrait expliquer que ces personnes puissent éventuellement être infectées à deux reprises. Là encore, il ne s'agit que d'une hypothèse non encore confirmée par la littérature médicale. On ignore si les patients guéris mais porteurs de faibles titres d'anticorps neutralisants sont à risque élevé de rebond de l'infection virale ou de réinfection. Comment ont-ils guéri alors ? Quelle est la nature de la réponse immunitaire : production de lymphocytes T ou cytokines ? Les patients guéris ont déclenché une réponse immunitaire contre le virus. Mais celle-ci n'est pas systématiquement synonyme de protection contre une nouvelle réinfection. Pour que cette réponse immunitaire soit protectrice, il faut notamment que l'organisme produise des titres importants d'anticorps neutralisants empêchant l'action du virus (et notamment son entrée dans les cellules). Or, le titre en anticorps neutralisants nécessaire pour assurer une protection ainsi que la durée de production d'anticorps neutralisants sont encore inconnus. Notons d'ailleurs que si des tests visant à détecter et à titrer des anticorps neutralisants existent en recherche fondamentale et sont en cours de développement pour une utilisation plus large, leur utilisation en routine clinique, et notamment à large échelle, sera probablement difficile, compte tenu de la lourdeur de ces techniques et du risque important de variabilité entre les laboratoires. En outre, la séroconversion (apparition des anticorps) ne s'accompagne pas d'une baisse rapide de la charge virale car il n'y a, à ce jour, pas de corrélation établie entre la production d'anticorps et la présence du virus infectieux. En conclusion, il est connu que la réponse immunitaire spécifique contre un germe donné s'exerce dans la majorité des cas, d'une façon concomitante, à travers deux segments. L'un à travers des anticorps (immunité à médiation humorale) produits par des lymphocytes B et l'autre, à travers les lymphocytes T cytotoxiques ou «tueurs» (immunité à médiation cellulaire). L'immunité à médiation humorale, faisant intervenir des anticorps spécifiques, apparaît rapidement suite à une infection par un germe donné alors que l'immunité à médiation cellulaire, contre ce même germe, apparaît plus tard mais plus efficace dans l'élimination d'une infection. Donc, la réponse immunitaire dans sa composante totale, production d'anticorps associée au déploiement des lymphocytes T «tueurs», aura vraisemblablement raison du Covid-19. Laissons-lui le temps de se mettre en place. K. S. (*) Professeur des universités, Directeur du Centre de recherche en sciences pharmaceutiques, Constantine.
